En el cáncer de mama triple negativo, aproximadamente el 5% de las células tumorales primarias presentan una característica única: son muy propensas a metastatizar. Estas células comparten un rasgo distintivo: altos niveles de EZH2, una enzima que normalmente regula el empaquetamiento del ADN. Sin embargo, en los tumores, la EZH2 se produce en exceso y comienza a silenciar genes clave para la correcta división celular.
Los investigadores de la Weill Cornell Medicine Descubrieron que este silenciamiento desencadena una cadena de eventos moleculares que conduce a la multiplicación descontrolada del centrosoma y a la inestabilidad cromosómica, condiciones perfectas para que las células tumorales se propaguen a órganos distantes.
EZH2, Cómo una enzima epigenética causa estragos
EZH2 es una especie de “interruptor molecular” que forma parte de un grupo de proteínas llamadas Complejo PRC2Su función es unir pequeñas "señales químicas" (grupos metilo) a una proteína llamada histona H3, alrededor de la cual se enrolla el ADN como un carrete. Cuando EZH2 coloca estas señales en un punto específico (lisina 27), el segmento de ADN cercano se desactiva: el gen deja de funcionar, aunque la secuencia de ADN permanece idéntica. En esencia, EZH2 no modifica el ADN, sino que lo vuelve temporalmente inaccesible.
El problema surge cuando EZH2 se sobrecarga. Estudios publicados sobre Revista de hematología y oncología Demuestran que la enzima se sobreexpresa en diversos tumores, desde el melanoma hasta el cáncer de pulmón, desde el cáncer de vejiga hasta el cáncer de endometrio. Pero es en el cáncer triple negativo donde su papel se vuelve particularmente insidioso.
El estudio realizado por el equipo de Vivek Mittal en Weill Cornell Medicine, publicado en Descubrimiento del cáncerAnalizaron datos de pacientes con cáncer de mama y encontraron una correlación directa: quienes tenían niveles más altos de EZH2 también presentaban más alteraciones cromosómicas en sus células tumorales. Una señal de que algo, a nivel molecular, fallaba.
La cascada molecular que conduce a la metástasis
Los investigadores han reconstruido el mecanismo paso a paso. Cuando se produce en exceso EZH2, se silencia el gen. tankyrase 1, que normalmente garantiza el correcto funcionamiento de los centrosomas (las estructuras que separan los cromosomas durante la división celular). Sin la tankirasa 1, otra proteína llamada CPAP comienza a acumularse. Y cuando la CPAP alcanza niveles demasiado altos, los centrosomas se multiplican sin control.
En lugar de dos centrosomas por célula, aparecen tres, cuatro o cinco. El resultado es una división celular defectuosa: en lugar de generar dos células hijas idénticas, la célula madre produce tres o más células con cromosomas distribuidos aleatoriamente. Algunas reciben demasiados cromosomas, otras muy pocos. Esto se conoce como inestabilidad cromosómica. Y eso es precisamente lo que un tumor necesita para adaptarse, resistir los fármacos y migrar.
Ya existen fármacos que bloquean EZH2
La buena noticia es que es posible inhibir EZH2. tazemetostato, un fármaco aprobado por la FDA para el linfoma folicular y el sarcoma epitelioide, bloquea específicamente la actividad enzimática de EZH2. Estudios clínicos recientes, incluido uno publicado en enero de 2025, han probado combinaciones de tazemetostat con la inmunoterapia pembrolizumab en pacientes con cánceres de cabeza y cuello, demostrando tolerabilidad y seguridad.
En modelos murinos de cáncer de mama triple negativo, el bloqueo de EZH2 redujo significativamente la metástasis pulmonar. Las células tumorales, privadas de su mecanismo de inestabilidad cromosómica, perdieron su capacidad de adaptación y migración. Según AIRCLos inhibidores de EZH2 representan una de las fronteras más prometedoras de la terapia epigenética contra el cáncer.
El triple negativo afecta aproximadamente a 8.000 mujeres al año en Italia, lo que representa el 15% del total. tumores de mamaEs una de las formas más agresivas: carece de receptores para estrógeno, progesterona y HER2, por lo que las terapias hormonales y los fármacos anti-HER2 dirigidos no funcionan. Según la Fundación VeronesiLa inmunoterapia combinada con quimioterapia ha aumentado la tasa de supervivencia a cinco años al 86 % en el cáncer en etapa temprana. Sin embargo, aún se necesitan nuevas estrategias para la enfermedad metastásica.
Por qué bloquear el caos funciona mejor que incrementarlo
Existe un debate en oncología: ¿deberíamos llevar la inestabilidad cromosómica más allá de sus límites, hasta el punto de provocar el colapso de las células tumorales? ¿O es mejor restablecer el orden? Vivek Mittal lo tiene claro:
Encontrar el nivel adecuado de caos para matar células es complicado. Si no se logra, se corre el riesgo de que el tumor se vuelva más agresivo. Restablecer el orden bloqueando EZH2 es más seguro y eficaz.
Ya se están realizando ensayos clínicos que prueban inhibidores de EZH2 en el cáncer triple negativo. El objetivo es administrar el fármaco a pacientes con alto riesgo de metástasis (aquellos con niveles elevados de EZH2 en su tumor primario) para bloquear la propagación incluso antes de que comience.
Una enzima epigenética, un gen silenciado, una proteína que se acumula, centrosomas que se multiplican, cromosomas distribuidos aleatoriamente. Y, finalmente, la metástasis. La cadena es larga, pero solo hay un interruptor. Bloquearlo podría cambiar el curso del cáncer de mama triple negativo.
Los medicamentos existen. Ahora se necesitan ensayos para demostrar que también funcionan en pacientes.
