La leucemia mieloide aguda siempre ha representado uno de los desafíos más complejos de la hematología moderna. Cuando los tratamientos convencionales fallan, cuando la quimioterapia ya no es suficiente, ¿qué queda? La respuesta viene de AACR 2025, donde investigadores del Instituto de Investigación Sarah Cannon presentaron hallazgos que podrían cambiar las reglas del juego.
Cuatro pacientes con leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria han logrado una remisión completa gracias a SENTIR-202, una terapia celular que utiliza células asesinas naturales modificadas. No hablamos de mejoras marginales: hablamos de pacientes que habían agotado sus opciones de tratamiento. y que ahora, después de más de ocho meses, mantienen respuestas duraderas.
Células asesinas naturales reprogramadas que aprenden a elegir
La terapia SENTI-202 supone un salto evolutivo respecto a las terapias celulares tradicionales. Investigadores de Senti Biosciences Desarrollaron células asesinas naturales (NK) equipadas con una tecnología llamada “puerta lógica”, un tipo de sistema de control inteligente que enseña a las células cuándo atacar y cuándo detenerse.
El mecanismo es tan elegante como sofisticado. Las células NK modificadas reconocen dos proteínas presentes en la superficie de las células leucémicas: CD33 y FLT3. Pero aquí viene lo ingenioso: también incluyen un "freno de seguridad" que reconoce la proteína EMCN presente en las células madre sanas de la médula ósea. ¿El resultado? Las células asesinas atacan solo a los objetivos adecuados, sin afectar el tejido sano.
Esteban Strickland, director de investigación de leucemia en el Instituto de Investigación Sarah Cannon, explicó que “este tipo de comportamiento de control lógico solo se puede implementar en terapias celulares y es una forma potencialmente única de tratar la leucemia mieloide al mismo tiempo que se supera la heterogeneidad del tumor y se preservan las células sanas”.
La revolución italiana del Venetoclax que salva vidas
Mientras en Estados Unidos se prueban terapias futuristas, en Italia se combate la leucemia mieloide con enfoques ya disponibles pero igualmente revolucionarios. La AIFA ha aprobado el reembolso de venetoclax, un fármaco que en combinación con azacitidina está transformando el pronóstico de los pacientes más frágiles.
Los números hablan por sí solos: en pacientes de edad avanzada no elegibles para quimioterapia intensiva, la combinación venetoclax-azacitidina mostró una supervivencia media de 14,7 meses frente a los 9,6 meses del tratamiento estándar. El estudio VIALE-A Confirmaron que el 37,5% de los pacientes estaban vivos a los dos años, frente al 16,9% del grupo control.
El mecanismo de acción del venetoclax es igualmente preciso: inhibe la proteína BCL-2, responsable de la supervivencia de las células leucémicas, induciéndolas a muerte programada. La sinergia con agentes hipometilantes como la azacitidina produce un efecto devastador para las células enfermas, pero tolerable para el organismo.
Linfocitos diseñados por San Raffaele que reconocen al enemigo
Investigadores del Hospital San Raffaele del IRCCS han desarrollado un enfoque complementario pero igualmente innovador. Bajo la dirección del profesor Chiara Bonini, han desarrollado una terapia basada en linfocitos T diseñados con receptores TCR que reconocen la proteína tumoral WT1.
La brillantez de este enfoque reside en su precisión: los receptores TCR utilizados se aislaron de la sangre de sujetos sanos precisamente por su capacidad natural para reconocer WT1, una proteína esencial para la supervivencia de las células de leucemia mieloide aguda. Intellia Therapeutics ya ha recibido la aprobación para comenzar su primer ensayo clínico en Estados Unidos y el Reino Unido.
La innovación tecnológica aquí es la edición genética con CRISPR/Cas9: los investigadores reemplazan los receptores naturales de los linfocitos T por aquellos específicos para WT1, creando un ejército de células inmunes altamente especializadas en el reconocimiento de tumores.
Asciminib y la nueva era para la leucemia mieloide crónica
Para la leucemia mieloide crónica, la innovación tiene un nombre: asciminib. Aprobado en España en 2024Este medicamento representa el primer inhibidor de STAMP (específicamente dirigido al bolsillo de miristoilo ABL) disponible para pacientes en quienes han fracasado al menos dos líneas de terapia con inhibidores de la tirosina quinasa.
El mecanismo de acción de Asciminib es radicalmente diferente al de los fármacos anteriores: en lugar de bloquear el sitio catalítico de la proteína BCR-ABL1, se une al sitio miristoilo, un enfoque que evita muchas de las resistencias que los pacientes han desarrollado a los tratamientos anteriores.
En el estudio ASCEMBL, asciminib mostró una respuesta molecular importante en el 25,5% de los pacientes frente al 13,2% de bosutinib, con una tolerabilidad significativamente mejor.
La combinación italiana que está reescribiendo los protocolos
Investigadores de la Fundación GIMEMA Han desarrollado un protocolo totalmente italiano que combina venetoclax con quimioterapia FLAI (fludarabina, citarabina, idarubicina) para pacientes jóvenes con leucemia mieloide aguda de alto riesgo.
Los resultados son impresionantes: más del 50 % de los pacientes sobreviven dos años después del inicio del tratamiento, en comparación con el 20-25 % que se reporta en la literatura con quimioterapia estándar. La dosis óptima de venetoclax se identificó en 400 mg, lo que motivó la inclusión de 60 pacientes adicionales para confirmar estos prometedores resultados.
David Marconi, primer autor del estudio, subrayó que “aunque el estudio no sea aleatorio, estos resultados nos llevan a pensar que la nueva terapia es más efectiva” que los enfoques convencionales.
La inteligencia artificial acelera la investigación
Un aspecto a menudo pasado por alto pero crucial en la evolución de las terapias contra la leucemia mieloide es la integración de la inteligencia artificial en la investigación clínica. Como ya os hemos contadoLas inmunoterapias experimentales se están beneficiando de enfoques computacionales avanzados para identificar a los pacientes más adecuados para los tratamientos.
El análisis predictivo de datos genómicos permite terapias celulares personalizadas, mientras que los algoritmos de aprendizaje automático aceleran la identificación de nuevas dianas terapéuticas. Este enfoque integrado reduce el tiempo de desarrollo de terapias innovadoras de décadas a solo unos pocos años.
El futuro ya está aquí, pero se necesitan recursos y organización
La leucemia mieloide está experimentando una transformación sin precedentes. Desde las células NK programables de SENTI-202 hasta los linfocitos T modificados de San Raffaele, desde las innovadoras combinaciones italianas hasta los inhibidores de nueva generación como el asciminib, el panorama terapéutico se enriquece con opciones que hasta hace unos años parecían ciencia ficción.
Pero el verdadero desafío ya no es tecnológico, sino organizativo y económico. Estas terapias requieren centros especializados, personal altamente capacitado e inversiones considerables. El costo del asciminib en Estados Unidos es de $260.000 al año, y el de SENTI-202 probablemente será aún mayor.
Italia, con su excelente tradición hematológica y la red de centros GIMEMA, tiene todas las credenciales para liderar esta revolución. El reto es mantener la accesibilidad universal a la atención sin comprometer la innovación.
Quizás, en definitiva, la leucemia mieloide nos esté enseñando que el futuro de la medicina no se trata solo de tecnologías avanzadas, sino también de la capacidad de organizar sistemas de salud que permitan poner estas innovaciones a disposición de todos los que las necesitan. Y en este aspecto, francamente, aún queda mucho trabajo por hacer.
