Los investigadores del laboratorio Reik del Babraham Institute de Cambridge han obtenido excelentes resultados. Usando los cuatro factores de reprogramación de Yamanaka (OSKM), rejuvenecieron epigenéticamente las células humanas por 30 años.
Los experimentos anteriores habían fallado en un elemento. Si bien la exposición de las células humanas a los factores de Yamanaka las rejuvenece, induce la pluripotencialidad para transformarlas en células madre, lo que hace que pierdan su identidad celular (y, por lo tanto, su función).
Es un problema de larga data. Necesita exponer sus células a estos factores el tiempo suficiente para obtener la rejuvenecimiento, pero permitiéndoles conservar su identidad.
Los factores de Yamanaka
Hay cuatro factores de transcripción: Oct4, Sox2, Klf4 y cMyc (OSKM). Usarlos crea células iPS de manera confiable, pero puede causar efectos secundarios, algunos de los cuales pueden hacer que las células se vuelvan cancerosas.
El estudio de Cambridge de células humanas
Los investigadores de este estudio utilizaron un enfoque que expuso las células a suficientes factores de reprogramación para empujarlas más allá del límite en el que se consideraban somáticas en lugar de células madre. Un poco más allá. Los fibroblastos que se han reprogramado de esta manera han retenido suficiente memoria celular epigenética para volver a convertirse en fibroblastos. Los investigadores llaman a este nuevo método como reprogramación transitoria en la fase de maduración (MPTR).
Grandes resultados y algunos inconvenientes
El método MPTR ha tenido resultados positivos sustanciales. Según el reloj multitejido de Horvath, una prueba bioquímica nacida en 2013 utilizada para medir la edad, después de 13 días de reprogramación, las células humanas de 60 años se volvieron epigenéticamente equivalentes a las células que tenían alrededor de 25 años. Otra prueba nacida en 2018, el reloj epigenético de la piel y la sangre, mostró que las células que tenían alrededor de 40 años se revirtieron epigenéticamente a las de un joven de 25 años. La técnica también rejuveneció sustancialmente el transcriptoma, la colección de proteínas producidas por genes.
Por supuesto, hay algunas advertencias. Lo más importante, por supuesto, es que este experimento se realizó en células de donantes humanos, pero no en un voluntario humano. Por lo tanto, no se aplicaron los factores sistémicos que se sabe que afectan el epigenoma, como los que se encuentran en la sangre antigua.
PMTR en células humanas: 10 días son pocos, 17 son demasiado largos
La exposición de estas células a los factores OSKM de Yamanaka también se controló en las formas de dosificación. 10 días de exposición no rejuvenecieron epigenéticamente las células tan bien como 13 días de exposición, pero los investigadores demostraron que demasiada exposición (15 y 17 días) provocó estrés celular que envejeció el epigenoma nuevamente. Este estudio tuvo solo unos pocos donantes, y los resultados después de 13 días variaron mucho de persona a persona.
El efecto de la exposición a MPTR en los telómeros
MPTR no afectó positivamente el signo del envejecimiento por fricción de los telómeros. Cuando se permitió que las células se reprogramaran por completo en células madre, sus telómeros comenzaron a extenderse; pero esta reprogramación parcial condujo a una acortamiento moderado de los telómeros aunque rejuveneció los epigenomas de las células.
Además, MPTR no funcionó en todas las células humanas y logró estos resultados después de procedimientos de selección que dividieron las células en grupos de reprogramación fallidos y exitosos. Sin embargo, incluso el grupo "fracasado" logró éxitos parciales en muchos parámetros clave del envejecimiento y la salud celular.
Conclusiones
Aunque este experimento demostró que es posible reprogramar epigenéticamente células humanas viables en condiciones de laboratorio, la aplicación de este enfoque en la clínica requeriría un desarrollo considerable de los fundamentos biotecnológicos para proporcionar a cada una de las células individuales del paciente la cantidad exacta de OSKM que necesita para rejuvenecerse con éxito y nada más. Esta tecnología aún no está en el horizonte.
¿Y para las terapias basadas en cultivos de células humanas?
La consideración sobre el hecho de que tal enfoque puede usarse para el desarrollo de cultivos de células humanas para reintroducirlas en una persona mayor es diferente. Este experimento utilizó fibroblastos, que forman colágeno, por lo que es razonable imaginar un mundo en el que estas células humanas reprogramadas se desarrollen como una terapia contra las arrugas y otros efectos del envejecimiento de la matriz extracelular.
Este enfoque podría usarse algún día para crear poblaciones viables y rejuvenecidas de músculos (incluido el músculo cardíaco) y células cerebrales. Estas células humanas "cuasisomáticas" recién reprogramadas pueden ser, en última instancia, la mejor opción en muchas aplicaciones clínicas.
Cualquiera que sea el enfoque más efectivo, esperamos el día en que nuestras células puedan reprogramarse epigenéticamente en la juventud y reintroducirse en nuestros cuerpos para protegerse de los signos del envejecimiento.
