Mientras esperan las vacunas para Covid-19 (el primer lote del ruso en dos semanas), los científicos de UC San Francisco están desarrollando un nuevo enfoque para detener la propagación del virus.
Un equipo de investigadores dirigido por Michael Schoof ha diseñado nanocuerpos sintéticos listos para la producción que descomponen el mecanismo del SARS-CoV-2 que permite que el virus infecte nuestras células. En una formulación en aerosol que probaron, apodada "AeroNabs" por los investigadores, estas moléculas podrían autoadministrarse con un aerosol nasal o un inhalador.
Como se informa en un nuevo documento, ahora disponible en el servidor de preimpresión bioRxivLos experimentos in vivo muestran que la molécula se encuentra entre los antivirales más potentes del SARS-CoV-2 descubiertos hasta ahora.
AeroNabs, una mascarilla para inhalar
Usado una vez al día, AeroNabs podría brindar una protección potente y confiable contra el SARS-CoV-2 hasta que haya una vacuna disponible.
El equipo de investigación ya está discutiendo activamente con socios comerciales para aumentar la producción y las pruebas clínicas de AeroNabs. Si estas pruebas tienen éxito, los científicos tienen como objetivo hacer que AeroNabs esté ampliamente disponible como un medicamento de venta libre asequible para prevenir y tratar la Covid-19.
Es mucho más eficaz que las mascarillas. AeroNabs es una forma molecular de equipo de protección personal que puede actuar como un tampón importante hasta que las vacunas brinden una solución permanente al Covid-19.
Peter Walter, co-inventor de AeroNabs, PhD, profesor de bioquímica y biofísica en UCSF e investigador del Instituto Médico Howard Hughes.
AeroNabs podría ser una línea de defensa de por vida incluso para aquellos que no pueden acceder o responder a las vacunas contra el SARS-CoV-2. Con un simple spray nasal evitarían el problema.
Diseño inspirado en los nanocuerpos de las llamas
Aunque fueron diseñados completamente en el laboratorio, los AeroNabs se inspiraron en nanocorfos, proteínas inmunes similares a anticuerpos que se encuentran naturalmente en llamas, camellos y animales relacionados.
Desde su descubrimiento en un laboratorio belga a finales de los 80, las propiedades distintivas de los nanocuerpos han intrigado a los científicos de todo el mundo.
"Aunque funcionan de manera muy similar a los anticuerpos que se encuentran en el sistema inmunológico humano, los nanocuerpos ofrecen una serie de beneficios únicos para terapias efectivas contra el SARS-CoV-2". Decir que es el co-inventor Manglik Aashish, MD, PhD, profesor asistente de química farmacéutica que frecuentemente emplea nanocuerpos como herramienta en su investigación sobre la estructura y función de las proteínas que envían y reciben señales a través de la membrana celular.
Las ventajas de los nanocuerpos
Para empezar, los nanocodificadores son un orden de magnitud más pequeños que los anticuerpos humanos, lo que los hace más fáciles de manipular y modificar en el laboratorio.
Su pequeño tamaño y estructura relativamente simple también los hace significativamente más estables que los anticuerpos de otros mamíferos. Además, a diferencia de los anticuerpos humanos, los nanocodificadores se pueden producir en masa de forma sencilla y económica: Los científicos insertan los genes que contienen los planos moleculares para construir los nanocuerpos en E. coli o levadura y convierten estos microbios en fábricas de nanocuerpos de alto rendimiento. El mismo método se ha utilizado de forma segura durante décadas para producir insulina en masa.
Manglik afirma que “los nanocodificadores fueron solo el punto de partida para nosotros. Aunque ya tienen un gran rendimiento, pensamos que podríamos mejorarlos mediante la ingeniería de proteínas. Esto finalmente llevó al desarrollo de AeroNabs "
La proteína de pico es la clave de la infección
El SARS-CoV-2 se basa en sus denominadas proteínas de pico para infectar las células. Estas proteínas salpican la superficie del virus y le dan una apariencia de corona cuando se ven a través de un microscopio electrónico (de ahí el nombre "coronavirus "). Los picos, sin embargo, son más que una simple decoración: son la clave esencial que permite que el virus ingrese a nuestras células.
Como una herramienta retráctil, las puntas pueden pasar de un estado cerrado e inactivo a un estado abierto y activo. Cuando cualquiera de los aproximadamente 25 "alfileres" de una partícula viral se vuelve activo, los tres "dominios de unión al receptor" o RBD de ese "alfiler" quedan expuestos y están listos para unirse a ACE2, un receptor que se encuentra en las células humanas.
Los investigadores de UCSF creían que si podían encontrar nanocuerpos que prevengan las interacciones pico-ACE2, evitarían que el virus infecte las células.
Para encontrar candidatos efectivos, los científicos analizaron más de 2 mil millones de nanocodificaciones sintéticas. Después de sucesivas rondas de pruebas, el equipo redujo a los candidatos a 21 nanocodificaciones capaces de evitar que la proteína de pico interactúe con ACE2.
Verónica Rezelj, PhD, virólogo en el laboratorio de Marco Vignuzzi, PhD, del Institut Pasteur de París, probó los tres nanocuerpos más prometedores contra el SARS-CoV-2 vivo y descubrió que los nanocodificadores son extraordinariamente potentes y previenen la infección incluso en dosis bajas.
Envuelva las "llaves" y evite que entren en la "cerradura".
Sin embargo, el más potente de estos nanocuerpos no solo actúa como una vaina en los RBD, sino también como una trampa molecular para ratones, bloqueando los picos en su estado cerrado e inactivo y evitando que interactúe con ACE2. Fue la génesis de los AeroNabs.
Las pruebas y los resultados: un poder inconmensurable
En una serie separada de experimentos, el equipo diseñó una cadena molecular que podría unir tres nanocuerpos. ¿El resultado? Asombroso. Los tres nanocuerpos juntos son 200.000 veces más poderosos que un solo nanocuerpo.
Y cuando evaluaron los resultados, descubrieron que estaban fuera de serie. "Fue tan eficaz", dice Walter, "que superó nuestra capacidad para medir su poder".
Fácil de administrar
En una serie final de experimentos, los investigadores sometieron los nanocuerpos a una serie de pruebas de estrés, sometiéndolos a temperaturas elevadas, convirtiéndolos en un polvo estable y produciendo un aerosol.
Cada uno de estos procesos es altamente dañino para la mayoría de las proteínas, pero los científicos confirmaron que, gracias a la estabilidad inherente de los nanocuerpos, no hubo pérdida de potencia antiviral.
Especialmente en forma de aerosol, lo que convierte a AeroNabs en un potente antiviral para el SARS-CoV-2 que es práctico de administrar con un inhalador o aerosol nasal.
AeroNabs, un aerosol diario de aerosol nasal mantiene alejado a Covid
“No estamos solos en pensar que los AeroNabs son una tecnología asombrosa”, dice Manglik. "Nuestro equipo está en contacto con posibles socios comerciales interesados en la producción y distribución de AeroNabs y esperamos comenzar pronto las pruebas en humanos".
